Si revisamos el Tratado de la alienación mental de Pinel, editado hace más de dos siglos, podremos ver que algunos fenómenos clínicos, como las alucinaciones y los delirios, eran motivo de atención clínica a finales del siglo VIII en Europa. Estos problemas han sido descritos a lo largo de la historia en muchas partes del mundo, y son motivos de atención clínica en las sociedades contemporáneas, bajo el concepto operacional de las psicosis. Algunos autores sostienen que los estados de psicosis no son disfuncionales o problemáticos por sí mismos, sino solamente en función de una cultura intolerante que discrimina a quienes tienen experiencias diferentes. Sin duda, el rol de una cultura excluyente es muy importante, y también es cierto que hay estados alucinatorios o delirantes que no son problemáticos en sí mismos, o que incluso pueden ser el origen de intuiciones o experiencias estéticas atractivas y fértiles para la vida psicológica de la persona. Pero cuando el paciente o su familia buscan atención clínica, esto se debe generalmente a que se ha presentado ya una disfunción que conduce a riesgos o daños importantes. Un paciente, por ejemplo, recibe mensajes en celular que provienen de Dios —así lo juzga el paciente—, los cuales le dicen que rebase a un tráiler en la carretera en medio de la niebla y entre curvas peligrosas, a pesar del riesgo que eso significa. El paciente conduce un medio de transporte, y los pasajeros protestan, alarmados. Eventualmente sobreviene un accidente.
La explicación científica de las psicosis es incompleta aún, y con frecuencia hay factores biológicos, psicológicos y sociales que contribuyen al problema. En el ejemplo que comparto, la explicación es una enfermedad autoinmune que produce anticuerpos contra el receptor NMDA de glutamato. La pregunta para el científico sería: ¿por qué sucedió este estado alucinatorio y delirante en el contexto de esta enfermedad? Quiero insistir en que la explicación de las psicosis requiere un abordaje multidisciplinario, informado por la psicología, las neurociencias, la antropología y la sociología. En este caso en particular, voy a hacer un abordaje neurobiológico porque la causa fue una patología neuropsiquiátrica. Desde luego, no todos los casos son similares a éste. Pero el ejemplo es útil como un punto de partida para abordar la pregunta: ¿cómo se desarrolla la cadena de eventos que puede llevar a un estado de psicosis?
PARA ENTENDER POR QUÉ UN ANTICUERPO contra el receptor NMDA de glutamato puede causar alucinaciones y delirios, hay que tomar en cuenta varios antecedentes científicos. En primer lugar, los fármacos que bloquean ese receptor —fenciclidina o ketamina— producen cambios drásticos en la experiencia consciente. Los efectos son tan potentes que la ketamina se ha usado durante procedimientos quirúrgicos para inducir anestesia; es un anestésico disociativo que bloquea los estímulos sensoriales y desconecta a la consciencia de estímulos tan potentes como el dolor de una herida quirúrgica, aunque el paciente permanece con los ojos abiertos, sin depresión respiratoria. El efecto colateral es la aparición de imágenes alucinatorias. Debemos considerar que la ketamina altera la dinámica de un aminoácido excitatorio: el glutamato, una pequeña molécula neurotransmisora que transmite señales electroquímicas mediante un proceso complejo que requiere energía metabólica. Cuando el neurotransmisor es liberado hacia el espacio sináptico, se liga a dos receptores localizados en la neurona postsináptica. El receptor AMPA actúa rápidamente como un canal de sodio que cambia la configuración eléctrica al interior de la neurona, y esto modifica la sensibilidad del receptor NMDA, que actúa como un canal de calcio, con efectos más prolongados. El receptor NMDA es abundante en el hipocampo, y se relaciona con el proceso neuronal conocido como potenciación a largo plazo, que es muy relevante para el aprendizaje y la memoria. ¿Qué pasaría si una patología cerebral afectara los receptores sinápticos que funcionan como puerta de acceso para la ketamina? La investigación en genética muestra que el gen GRIN2A es necesario para producir el receptor NMDA de glutamato. Algunas variantes de este gen aumentan 24 veces el riesgo de padecer esquizofrenia.1
¿Por qué una disfunción del receptor NMDA conduce a los estados mentales característicos de las psicosis? Una manera de entender la función del receptor NMDA ha sido elaborada por Peter Ulric Tse en su libro Neural Basis of Free Will: Criterial Causation. De acuerdo con el autor, este receptor tiene una importancia crítica para que las neuronas puedan detectar patrones de energía, y no solamente cantidades de energía. Para entender esto, podemos usar la metáfora de un radio que detecta señales significativas en medio del ruido circundante. Las neuronas tienen que detectar señales relevantes en medio del ruido de la actividad biológica general, y los receptores NMDA tienen un valor crítico para la detección de patrones significativos. ¿Cómo se realiza ese trabajo de discriminación y diferenciación entre el ruido y la señal?
LA EXPLICACIÓN DE LAS PSICOSIS REQUIERE UN ABORDAJE MULTIDISCIPLINARIO, INFORMADO POR LA PSICOLOGÍA, LAS NEUROCIENCIAS, LA ANTROPOLOGÍA.
EL RECEPTOR NMDA FUNCIONA como un canal iónico, y requiere varias condiciones para permitir la entrada de calcio a la neurona: por una parte, se requiere la unión de neurotransmisores como el glutamato y la glicina, que provienen de neuronas presinápticas. Esto es una indicación de la actividad de otras neuronas. Por otra parte, depende de un voltaje postsináptico mínimo, que indica el nivel de actividad de la propia neurona en la que se encuentra el receptor, es decir, la neurona presináptica. Técnicamente, se puede decir que el receptor NMDA detecta la coincidencia entre la actividad pre y postsináptica. Esto permite que funcione esencialmente como un detector de coincidencias, y este mecanismo lo dispone para participar en un proceso fundamental para la vida y la consciencia: la detección de patrones de estimulación que indican oportunidades para la interacción.2
Así las cosas, el receptor NMDA se relaciona con la psicosis de una manera que no es trivial: su manipulación farmacológica induce delirios y alucinaciones, los anticuerpos contra el receptor también lo hacen, y las anormalidades genómicas de este sistema aumentan el riesgo de padecer esquizofrenia. Para entender esta convergencia tenemos que mirar hacia la función del receptor como parte de un mecanismo neuropsicológico que nos permita dar sentido y dirección a nuestra interacción con el mundo. Esto requiere detectar las señales relevantes con los que construir patrones de actividad consciente relacionados de manera significativa con los objetos del mundo. En las psicosis, hay una modificación inesperada en la discriminación entre las señales y el ruido circundante. El resultado es asombroso y digno de nuestra más cuidadosa atención.
NOTAS
- Singh, T. et al., Nature, 2022.
- Flohr, H. et al., Toxicol Lett, 1998.
